基于肠促胰素的血糖控制：愿景 50 年的发展

肠亦同皮质醇素（Incretin）是一类在粪便微量元素化学物质性刺激下，由肠道内表皮细胞会合成表皮的荷尔蒙，可通过有助于β细胞会的皮质醇岛素表皮、抑制α细胞会不适当的皮质醇升糖素表皮、延缓胃排空及抑制食欲等多个途径参予飞翼食欲稳态缓冲。

在即使如此的十年里，基于肠亦同皮质醇素的放射治疗用药物，以外皮质醇哮喘素样蛋白质 1（GLP-1）细胞会因子抑制依赖性和二蛋白质基甘氨酸（DPP-4）抑理论上化学化学物质，更是佳了对 2 M-哮喘的总体管理。以外的放射治疗这不这不需要以外长效 GLP-1 细胞会因子抑制依赖性、GLP-1 萘和系统化皮质醇岛素以一般来说比例重新组合的混理论上化学化学物质以及皮下去除的可经常性口服 GLP-1 细胞会因子抑制依赖性的微M-渗透液压。

今后，用药物或吸入 GLP-1 萘有意味著已是本质。此外，用药物亦同 GLP-1 表皮剂如通过 G 细胞会内多肽细胞会因子、氢法尼醇 X 细胞会因子（FXR）以及 G 细胞会内多肽胆汁酸转录细胞会因子（TGR5）以外仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它大肠荷尔蒙如 YY 蛋白质、皮质醇哮喘素、胃泌素、依赖性亦同皮质醇岛素（GIP）、肠亦同皮质醇酶蛋白质、皮质醇泌素，血管壁活性肠蛋白质（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶转录蛋白质（PACAP）的结合意味著增高 GLP-1 减低食欲和身型的波动。基于肠亦同皮质醇素放射治疗在其它信息技术的应该用也受到越来越多的注目，如 1 M-哮喘、糖代谢异常、成年人、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪组织性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪组织肝病（NASH）、甚至脑继发炎症等总体。

因此，在今后几年基于肠亦同皮质醇素的放射治疗意味著这不局限于 2 M-哮喘。这篇文章是 Diabetologia 刊物「今后 50 年」活动华尔街日报续作里的一篇，以庆祝 Diabetologia 刊物创办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同皮质醇素放射治疗的「在此之前世和有情」

基于肠亦同皮质醇素放射治疗的蓬勃发展是降糖新用药物系统化科学研究极其顺利且具备代表性的值得注意。在药物剂科学研究里辨认显现出，用药物和低剂量后皮质醇岛素表皮的增高量相同，随后辨认显现出这一现象的意味著是肠亦同皮质醇素 GIP 和 GLP-1 的依赖性。科学研究者合成和分离显现出了这些蛋白质荷尔蒙并通过低剂量至 2 M-哮喘病患，由此辨认显现出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑理论上化学化学物质被断定为大幅提高人体内 GLP-1 的理论上途径。

以前，有相同类M-的 DPP-4 抑理论上化学化学物质可以应用于，尽管其结构上和药物代动力学大为区别，但这些氟化的药物效学特性和针灸或多或少相似。各种 GLP-1 萘已使用相同的拉长模式（如交换、氨基酸侧链、共价多肽大分子以及分离显现出基于微球的缓效理论上化学化学物质）。

一般而言，GLP-1 萘可以分为短效（主要支配餐后食欲）和长效（24 小时符合活性、主要支配空腹食欲及减少餐后食欲波动）两种理论上化学化学物质。相同 GLP-1 萘和 DPP-4 抑理论上化学化学物质的特性使得基于肠亦同皮质醇岛素的放射治疗更是为人性化。

基于肠亦同皮质醇素放射治疗的在此之机遇：以外必需看到的

GLP-1 细胞会因子抑制依赖性信息技术都只的蓬勃发展主要集里在长效理论上化学化学物质（即每周或更是长间隔时间麻醉一次）和更是加有效率的给药物的系统及麻醉笔电子设备。以外，各种一周一次 GLP-1 细胞会因子抑制依赖性从未被自行设计或始终保持针灸试制阶段。鉴于其放射治疗阳台平坦，表述为降糖视觉效果和大肠道副依赖性中间的连续性，相比现有的氟化，今后的长效 GLP-1 细胞会因子抑制依赖性大幅度大幅提高治果而副依赖性减少却是不太意味著。

其它以外皮下去除的微M-渗透液压，必需近十年 6 个月末或更是长间隔时间获释艾塞那蛋白质。另外，有些国家有 GLP-1 萘和系统化皮质醇岛素以一般来说比例混的重新组合剂。这种混理论上化学化学物质与个别氟化相比压倒性在于总体上能更是好地支配淀粉酶铁离子（HbA1c）且较 GLP-1 细胞会因子抑制依赖性单药物放射治疗舒服副依赖性显现显现出数万人更是低。

与开发长效氟化/理论上化学化学物质的蓬勃21世纪相对应该，亦同使反思其放射治疗潜力甚至短效 GLP-1 萘对于支配餐后食欲也将已是热点。今后氟化的半衰期较短效理论上化学化学物质更是短至少 1 ~2 h，这些氟化意味著作为长效 GLP-1 细胞会因子抑制依赖性或萘对系统化皮质醇岛素放射治疗的足量。短效 GLP-1 萘的一个缺点是舒服和头痛的显现显现出数万人更是高。以外，一周一次的用药物 DPP-4 抑理论上化学化学物质也即将科学研究里。

基于肠亦同皮质醇素放射治疗的在此之机遇：以外还未能看到的

给药物的新途径

低剂量 GLP-1 必需完全使食欲恢复正常，且 GLP-1 萘具备较强的降食欲波动，但皮射仍不可使许多病患食欲恢复正常。经过DPP-4 抑理论上化学化学物质放射治疗，HbA1c

其它给药物法则以外：吸入理论上化学化学物质，但肺里 GLP-1 的发散增殖波动意味著限制这种法则；呼吸道或尿道给药物，即使如此从未大为反思，但不太意味著在针灸实践里应该用；GLP-1 从外部进到药物剂循环的系统（如胃或低剂量）的给药物途径在今后意味著这不需要亦同使反思。

增强人体内 GLP-1 表皮是今后值得反思的方式而。以外针对肠道 L 细胞会 G 细胞会内多肽细胞会因子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而前提必需支配食欲，但支配食欲理论上的氟化安全及性差。其它这不这不需要以外微量元素亦同负荷，主要是细胞会内质化学化学物质。事实上，节食治疗后人体内 GLP-1 浓度增高了近 5 – 10 倍，这强烈支持性刺激人体内 GLP-1 表皮的理论依据，但是以外还未能辨认显现出理想的性刺激 L 细胞会表皮 GLP-1 的法则。

可以想象，在今后 50 年，基因放射治疗意味著远超一个广泛应用于的针灸应该用水平。通过基因放射治疗技术，皮质醇哮喘素原通过基因放射治疗技术（如利用腺病毒）转移到其它类M-的细胞会意味著会导致人体内 GLP-1 表皮增多。

GIP 细胞会因子抑制依赖性和GABA剂

由于其必需增强餐后性刺激皮质醇岛素表皮的认知依赖性，GIP 已被普遍认为作为一个潜在的降糖用药物。然而，相同于 GLP-1，GIP 在 2 M-哮喘病患里亦同皮质醇岛素表皮依赖性这不突显现出，甚至有引述 GIP 必需增高皮质醇哮喘素水平。在哮喘动物模M-里，化学修饰的 GIP 萘具备一定的降食欲波动，但并从未能在 2 M-哮喘病患里进行可验证。

同时，在啮齿类动物模M-里，GIP GABA剂必需更是佳皮质醇岛特质阻止成年人蓬勃发展，但某种程度地，这类化物也尚无在哮喘或成年人病患里进行可验证。鉴于 GIP 在有助于皮质醇岛素表皮和脂肪组织沉积总体存在大部分某种程度的波动，我们不可肯定 GIP 细胞会因子抑制依赖性或GABA剂能发挥放射治疗依赖性。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他蛋白质类荷尔蒙也有降糖依赖性。在动物模M-里，转录皮质醇哮喘素细胞会因子必需更是佳成年人和皮质醇岛素对抗。虽然 GIP 和皮质醇哮喘素在 2 M-哮喘和成年人病患里的针灸放射治疗里却是并从未能显显现出显现出足够的论据，但在刚的将来这些荷尔蒙与 GLP-1 标靶意味著已是一种新的放射治疗方式而。通过产生混蛋白质，各种细胞会因子可以复合物转录或绕过。如胃泌酸缓冲素不至少能转录 GLP-1 也能转录皮质醇哮喘素细胞会因子。混蛋白质的合成应用于药物对相同细胞会因子的亲和性最优化。

三重抑制依赖性可依赖性于 GLP-1、GIP 和皮质醇哮喘素细胞会因子。前提来说，联合蛋白质的依赖性应该该不错，然而，由于生殖荷尔蒙依赖性的复杂性以及每种蛋白质副依赖性的叠加，调整混蛋白质结构上使身型和食欲支配远超最佳视觉效果仍具备一定的考验。另外的一个考验是针灸在此之前科学研究向针灸科学研究的过渡，由于存在物种的区别，在药物剂里这不需要调整与相同细胞会因子亲和性中间的连续性以远超最佳视觉效果。

来自肠道的其它用药物放射治疗各种因素

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为极其重要的具备肠亦同皮质醇素依赖性的荷尔蒙，其它肠道来源的化学物质也参予了糖和能量稳态缓冲，从而已是今后的放射治疗各种因素。如来源于 L 细胞会的荷尔蒙蛋白质 YY（PYY）具备较强的抑制食欲的波动，意味著为放射治疗成年人和 2 M-哮喘提供另外的途径。某种程度，由胃ε细胞会表皮的血清素，必需有助于饥饿。

因此，GABA血清素的依赖性意味著已是减低身型的理论上方式而。其他大肠荷尔蒙，如胃泌素、皮质醇泌素、胆囊收缩素、血管壁活性肠蛋白质以及垂体腺苷酸环化酶转录蛋白质在认知浓度下可以性刺激皮质醇岛素表皮。因此，前提这些荷尔蒙可以用于 2 M-哮喘的放射治疗。

都只有科学研究指出，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增高和食欲更是佳有关，意味著是通过激活肠道内表皮 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥依赖性。因此，这些细胞会因子也意味著已是通过增高 GLP-1 的表皮远超放射治疗目的的潜在各种因素。再一，越来越多的论据指出肠道菌群的发生转变必需影响皮质醇岛特质和代谢。因此，缓冲肠道细菌的组成也意味著已是今后 2 M-哮喘的放射治疗方式而。

从节食治疗放射治疗实战经验里辨认显现出的用药物放射治疗方式而

有大量 2 M-哮喘病患通过外科治疗使哮喘缓解，因此，有医生提显现出批评外科治疗可以作为 2 M-哮喘病患甚至一些病态成年人病患的薄弱的放射治疗方式而。但毕竟介入放射治疗围治疗期的死亡数万人意味著会、转换成不顺及其它显现出血，我们这不普遍认为在今后 50 年节食治疗将在此期间蓬勃发展已是一种广泛应用于应该用放射治疗大法则。然而，以外的节食治疗必需指导工作此后的科学研究，即复制术后体内的的荷尔蒙转变情况的用药物放射治疗方式而。

到以外为止，科学研究重点项目在于肠亦同皮质醇素 GIP 和 GLP-1。反思节食治疗后哮喘缓解的的系统意味著有助于确定其它潜在的极端放射治疗方式而的主因。这些的系统以外大肠荷尔蒙表皮的发生转变、大肠道转换成和胆汁酸表皮以及肠道菌群的转变。此外，肠道表皮的细胞会因子，如成体细胞会生长因子 19 和 21，意味著激活节食治疗后食欲的更是佳。应用于药物理学法则找到治疗导致其它因子的转变意味著会亦同使帮助更是佳食欲和身型。

基于肠亦同皮质醇素放射治疗的安全及问题

关于抑止心动过速（至少 GLP-1 细胞会因子抑制依赖性）的经常性安全及性，频发皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验里）的潜在意味著会已是报道。然而，在这总体数据再一仍标示出显现出较差的意味著会现金流比。

基于肠亦同皮质醇素放射治疗的今后适应该症

以外，基于肠亦同皮质醇素的放射治疗主要局限于 2 M-哮喘，但各种科学研究从未标示出显现出这些用药物在其它适应该症总体有更是为广阔的在此之机遇。基于肠亦同皮质醇素放射治疗今后的一个相符适应该症为糖耐量受到破坏（IGT）或空腹食欲受到破坏（IFG）。已是报道对于成年人和糖代谢受到破坏的群体，GLP-1 细胞会因子抑制依赖性必需亦同防哮喘的频发，放射治疗间隔时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有为数众多试制高亮 DPP-4 抑理论上化学化学物质对糖代谢紊乱的生殖有潜在的更是亦同使。但 IFG 或 IGT 并从未能公普遍认为真正的微量元素不顺，因而也从未能这两项的用药物放射治疗指征，这也是这类群体用药物放射治疗的主要阻碍。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的表述大为直觉，这种较实际上的归纳法则在今后这不需要反思。

妊娠期哮喘帕金森氏症的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 M-哮喘的高危群体以及另一类微量元素不顺 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠亦同皮质醇素放射治疗里得益。

以外，成年人的频发和流行从未远超了流行病的某种程度。GLP-1 细胞会因子抑制依赖性都只在大部分国家被许可用于放射治疗成年人，此后也有更是多这总体的应该用。GLP-1 细胞会因子抑制依赖性现有的浓度和剂M-能否减低身型将证明其为成年人的高龄放射治疗法则。这种放射治疗的潜在更是亦同使（经常性身型减低、阻止哮喘和哮喘显现出血以外全身性事件）需在大M-针灸实验里亦同使可验证。但微量元素不顺早期的群体显显现出显现出的更是亦同使意味著这不在晚期组织损伤从未蓬勃发展到不可逆转时显现显现出。

都只的一些科学研究指出，可以作为 1 M-哮喘病患皮质醇岛素放射治疗的基本功能放射治疗更是佳病患食欲支配。这种联合放射治疗在今后 50 年否必需在此期间应用于还将取决在其它总体否大为改进，如免疫放射治疗或保证了皮质醇岛素给药物的系统。

基于肠亦同皮质醇素放射治疗的各种全身性结局的科学研究以外即将进行。如果这些科学研究最近有全身性总体的得益，即使食欲从未能突显现出区别，基于肠亦同皮质醇素的用药物意味著在全身性疾病放射治疗里应该用广泛应用于。然而，到以外为止已完成的全身性结局试制未能标示出显现出 DPP-4 抑理论上化学化学物质有突显现出的心脏人身安全及依赖性，大部分意味著意味著是科学研究设计、病症这不这不需要和试制持续间隔时间的上都。经常性放射治疗或 GLP-1 萘否也显显现出如此现在还尚不指明。

再一，脑继发炎症今后意味著已是基于肠亦同皮质醇素放射治疗的一个适应该症。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑继发微量元素不顺的动物模M-里组织学和功能赢取更是佳。都只，也有报道帕金森病病患的记忆和运动障碍也大为更是佳，从而高亮基于肠亦同皮质醇素疗法在这一信息技术的放射治疗潜力。

如何亦同使大幅提高肠亦同皮质醇素信息技术今后的科学研究？

自 GLP-1 首次断定为皮质醇岛素亦同泌剂已即使如此 30 年。许多认知学的认识和放射治疗法则来自于一些系统化科学研究。然而，有关 GLP-1 广泛应用于的生物学波动里许多新问题将在今后赢取解答。今后 50 年，我们努力看到更是多基于 GLP-1 及相关蛋白质特性的放射治疗法则，随着适应该症的范围扩大而不再至少限于降糖放射治疗，根据病患的这不需要这不这不需要最佳的放射治疗法则。即使如此从未显现显现出了许多令人惊叹的结果，今后一些显现出人意料的辨认显现出意味著更是加有助于该信息技术的亦同使蓬勃发展。

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编辑： 杨茜